Nuevas dianas terapéuticas para luchar contra la diabetes de tipo 2

Uno de los aspectos que más desconcierta a los pacientes afectados por la diabetes mellitus de tipo 2 es que presentan niveles elevados de glucosa en ayuno. Esta situación se explica porque en estos pacientes resistentes a la insulina se dispara la producción de glucosa por el hígado, un proceso todavía lleno de interrogantes para la comunidad científica. Ahora, un artículo de revisión publicado en la revista Trends in Endocrinology & Metabolism presenta una visión integradora de los avances más destacados para entender este mecanismo y ayudar a identificar nuevas dianas farmacológicas en la lucha contra la diabetes mellitus de tipo 2, que la Organización Mundial de la Salud (OMS) considera una de las pandemias del siglo XXI.

Lidera la investigación el catedrático Manuel Vázquez-Carrera, de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación de la Universidad de Barcelona, el Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB), el Instituto de Investigación San Juan de Dios (IRSJD) y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM). Destaca también la participación de los expertos Emma Barroso, Javier Jurado-Aguilar y Xavier Palomer (UB-IBUB-IRJSJD-CIBERDEM) y del profesor Walter Wahli, de la Universidad de Lausana (Suiza).

La diabetes mellitus de tipo 2 es una enfermedad crónica cada vez más frecuente que genera altos niveles de glucosa circulante —el combustible energético celular— por una respuesta deficiente de la insulina en el cuerpo. Puede causar afectaciones severas en distintos órganos del cuerpo y se calcula que hoy en día está infradiagnosticada en un porcentaje elevado de la población afectada en todo el mundo.

En los pacientes, la vía de síntesis de glucosa en el hígado (gluconeogénesis) está hiperactivada, un proceso que se puede controlar a través de fármacos como la metformina. "En los últimos años, se han identificado nuevos factores implicados en el control de la gluconeogénesis hepática. Por ejemplo, un estudio de nuestro grupo reveló que el factor de diferenciación de crecimiento (GDF15) reduce los niveles de proteínas implicadas en la gluconeogénesis hepática", detalla el catedrático Manuel Vázquez-Carrera, del Departamento de Farmacología, Toxicología y Química Terapéutica de la UB.

Para avanzar en la lucha contra esta patología, habrá que profundizar también en el estudio de vías como la del factor TGF-β, que interviene en la progresión de la enfermedad del hígado graso asociado a la disfunción metabólica (MASLD), una patología muy prevalente que a menudo coexiste con la diabetes mellitus de tipo 2. "El TGF-β juega un papel muy relevante en la progresión de la fibrosis hepática y se ha convertido en uno de los factores más importantes que pueden contribuir al incremento de la gluconeogénesis hepática y, por tanto, de la diabetes mellitus tipo 2. Por eso, estudiar la participación de la vía de TGF-β en la regulación de la gluconeogénesis hepática podría ayudar a conseguir un mejor control de la glucemia", subraya Vázquez-Carrera.

Sin embargo, actuar sobre un único factor para mejorar la regulación de la gluconeogénesis no parece ser una estrategia terapéutica suficiente para controlar adecuadamente la enfermedad adecuada. "Sería importante poder diseñar terapias combinadas que pudieran considerar los diferentes factores que participan para mejorar el abordaje de la diabetes mellitus de tipo 2", indica el experto.

"Hoy en día existen varias moléculas —TGF-β, TOX3, TOX4, etc.— que podrían considerarse dianas terapéuticas para diseñar futuras estrategias y mejorar el bienestar de los pacientes. Su eficacia y seguridad determinarán su éxito terapéutico. No podemos perder la perspectiva de que el control de la sobreactivación de la gluconeogénesis hepática en la diabetes mellitus de tipo 2 tiene una dificultad adicional: es una vía clave para poder disponer de glucosa en situaciones de ayunas, está finamente modulada por numerosos factores y esto dificulta la regulación", añade.

Curiosamente, también se han identificado otros factores implicados en el control de la gluconeogénesis en pacientes hospitalizados por la COVID-19 que mostraban altos niveles de glucosa. "La hiperglucemia fue muy prevalente en los pacientes hospitalizados por COVID-19, lo que parece estar relacionado con la capacidad del SARS-CoV-2 para inducir la actividad de proteínas implicadas en la gluconeogénesis hepática", apunta el experto.

Aún no se conocen bien todos los mecanismos de acción de la metformina, el fármaco más prescrito para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 que reduce la gluconeogénesis hepática. Ahora se ha descubierto que este fármaco la disminuye mediante la inhibición del complejo IV de la cadena de transporte de electrones mitocondrial. Se trata de un mecanismo independiente de los efectos clásicos que hasta ahora se conocían a través de la activación de la proteína AMPK, un sensor del metabolismo energético de la célula.

"La inhibición de la actividad del complejo IV mitocondrial por la metformina —no del complejo I como se pensaba hasta ahora— reduce la disponibilidad de sustratos necesarios para la síntesis hepática de glucosa", indica Vázquez-Carrera.

Además, la metformina también puede reducir la gluconeogénesis por sus efectos sobre el intestino, y provocar cambios que acaban atenuando la producción hepática de glucosa en el hígado. "Así, la metformina aumenta la captación y utilización de glucosa en el intestino, y genera metabolitos capaces de inhibir la gluconeogénesis cuando llegan al hígado a través de la vena porta. Por último, la metformina también estimula la secreción de GLP-1 en el intestino, un péptido inhibidor de la gluconeogénesis hepática que contribuye a su efecto antidiabético", explica.

Por ahora, el equipo que lidera Vázquez-Carrera continúa el trabajo investigador para descifrar los mecanismos por los que GDF15 podría regular la gluconeogénesis hepática. "En paralelo, queremos diseñar nuevas moléculas que incrementen los niveles de GDF15 circulantes. Si disponemos de potentes inductores de GDF15, podría mejorarse la glucemia en los afectados de diabetes mellitus tipo 2 por reducción de la gluconeogénesis hepática, pero también por otras acciones de esta citocina", concluye el investigador.