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Investigadores de la Universidad de Barcelona y del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi y Sunyer (IDIBAPS) han demostrado que la proteína IGFBP3 tiene un papel relevante en el desarrollo pulmonar humano. Los resultados del estudio, que ha utilizado organoides derivados de pulmones embrionarios, abren nuevas perspectivas sobre cómo se desarrolla este órgano y sientan las bases para futuras estrategias tanto de prevención como de tratamiento de enfermedades pulmonares, especialmente en patologías respiratorias neonatales. El trabajo, publicado en la revista Stem Cell Research & Therapy, lo lidera Alfons Navarro, profesor de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB y jefe del grupo de investigación en Inflamación y reparación en enfermedades respiratorias del IDIBAPS.
Una proteína clave en el equilibrio entre pluripotencia y diferenciación celular
La IGFBP3 es una molécula ampliamente estudiada tanto en procesos patológicos —como el cáncer—, como fisiológicos, y está implicada en la regulación de la proliferación, la diferenciación y la supervivencia celular. En el nuevo estudio han revelado un aspecto hasta ahora desconocido: la importancia de esta proteína durante la embriogénesis pulmonar humana.
Como explica Melissa Acosta-Plasencia, investigadora de la UB y primera autora del artículo junto con el también investigador Joan J. Castellano, "esta proteína ayuda a mantener las células epiteliales pulmonares —aquellas que recubren la superficie interna de los pulmones— en un estado indiferenciado" es decir, les permite conservar su capacidad de convertirse en diferentes tipos celulares.
De izquierda a derecha: Antonio Altuna, Melissa Acosta, Alfons Navarro, Yangyi He y Risha Na
Posteriormente, conforme el pulmón se desarrolla, la expresión de IGFBP3 debe ser reducida para que tenga lugar la diferenciación celular, un proceso necesario para la formación adecuada del tejido pulmonar. "A medida que avanza la embriogénesis hace falta silenciar esta proteína, lo que nos indica que es clave para mantener las células madre pulmonares", añade la investigadora.
El estudio también ha descrito la interacción entre IGFBP3 y miR-34a, una molécula de tipo microARN que tiene un papel crucial en el control de la expresión de los genes. Desde la semana 8 del desarrollo pulmonar, esta molécula actúa inhibiendo la producción de IGFBP3 en el mesénquima pulmonar y posteriormente en el epitelio, para facilitar la diferenciación celular necesaria en esa fase del proceso de desarrollo.
Simulando el desarrollo pulmonar mediante organoides
El trabajo se ha llevado a cabo gracias a la generación y establecimiento de organoides derivados de pulmones embrionarios entre la semana 8 a la 12 del desarrollo humano, que replican a nivel molecular y celular este órgano. "En nuestro estudio, observamos que la expresión del gen IGFBP3 estaba asociada a las células progenitoras del pulmón embrionario. Por ello, necesitábamos un modelo in vitro que pudiera reproducir esta expresión", subraya la investigadora.
Los organoides, basados en células madre pluripotentes, reproducen en 3D un tejido concreto, en este caso la mucosa pulmonar, con el que se puede interaccionar a diferentes niveles. "Así, hemos podido desde activar procesos de diferenciación celular hasta silenciar genes concretos para evaluar sus efectos sobre el desarrollo pulmonar", detalla.
Además, el uso en este estudio de embriones humanos ha permitido obtener resultados "mucho más precisos, y con una relevancia biomédica superior", para comprender el desarrollo del pulmón humano, que los obtenidos con modelos animales. "Aunque los modelos animales resultan útiles para comprender ciertos aspectos del desarrollo, existen diferencias clave en la estructura, la función, y sobre todo en los tiempos de desarrollo entre especies", añaden.
Implicaciones terapéuticas en patologías respiratorias y cáncer de pulmón
Aunque todavía son necesarios más estudios para hablar de aplicaciones clínicas, los resultados de este trabajo abren nuevas vías para entender mejor enfermedades o condiciones respiratorias, especialmente de los neonatos prematuros, como por ejemplo la hipoplasia pulmonar, una anomalía congénita del desarrollo pulmonar en la que los pulmones del feto no se desarrollan completamente lo que provoca una reducción en el número y tamaño de los alveolos. "La comprensión de cómo miR-34a regula la expresión de IGFBP3 podría facilitar en un futuro el desarrollo de terapias dirigidas que promuevan el crecimiento alveolar adecuado y mejoren la función pulmonar en neonatos con esta condición", concluyen.
A nivel oncológico, la IGFBP3 podría tener también un papel relevante en el cáncer de pulmón, especialmente en relación con las células madre del cáncer. "Hemos podido observar que niveles elevados de IGFBP3 en tejido tumoral pulmonar se correlacionan con un peor pronóstico en estadios tempranos de la enfermedad. Por ello, sería interesante investigar si la modulación de IGFBP3 puede influir en la diferenciación de estas células madre cancerígenas, frenando su capacidad de migración, invasión y crecimiento metastásico", afirman los investigadores, que están avanzando en esta línea de investigación con organoides derivados de pacientes con cáncer de pulmón.
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