Un fármaco activado por la luz para la lucha contra la psoriasis

La psoriasis es una enfermedad crónica de la piel que se manifiesta sobre todo con síntomas cutáneos (sequedad, picor, piel escamosa, manchas y placas anormales). Afecta a cerca del 2 % de la población y está mediada por una respuesta alterada del sistema inmunitario que dispara la proliferación de las células de la piel. Según su gravedad, existen diferentes opciones terapéuticas (medicamentos de uso tópico, fototerapia, fármacos sistémicos, etc.), pero algunos tratamientos convencionales pueden generar efectos perjudiciales en pacientes.

Ahora, una investigación que lidera la Universidad de Barcelona confirma la eficacia terapéutica de un nuevo compuesto contra la psoriasis, que podría evitar los riesgos asociados a terapias conocidas hasta ahora. El trabajo revela que una molécula activada por la luz azul —el compuesto MRS7787— es capaz de modular la actividad del sistema inmunitario y tratar la psoriasis en un modelo animal. Este es un progreso relevante de la investigación en fotofarmacología, una disciplina de alta precisión centrada en la acción de compuestos (fotofármacos) que pueden activarse o desactivarse farmacológicamente de forma precisa mediante la irradiación de luz.

El estudio, publicado en la revista Journal of the American Chemical Society, lo lidera Francisco Ciruela, catedrático de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB y miembro del Instituto de Neurociencias (UBneuro) y del IDIBELL, y tiene como primer autor al experto Marc López-Cano. En el trabajo destaca también la participación de los expertos Concepció Soler (UB, UBneuro e IDIBELL) y Jordi Hernando (Universitat Autònoma de Barcelona), así como de los equipos de Kenneth Jacobson, de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), en Bethesda, y Dirk Trauner, de la Universidad de Pensilvania, en los Estados Unidos.

El equipo de la UB ha caracterizado el nuevo compuesto MRS7787, una molécula activable con la luz que se une al receptor A3 de adenosina —implicado en varias vías de señalización intracelular—, que genera un efecto antiinflamatorio. El compuesto MRS7787 tiene dos configuraciones o dos isómeros —moléculas con la misma fórmula química y diferente estructura y función—, que se conmutan entre sí de forma rápida y reversible mediante la luz.

"El MRS7787 es una molécula fotoconmutable. Uno de los isómeros, el Z-MRS7787, es inactivo, mientras que el isómero E-MRS7787 activa el receptor de adenosina. Si irradiamos con luz azul, la molécula cambia de la configuración Z a E, es decir, la forma activa. Ahora bien, la luz verde transforma E en Z e inactiva el compuesto. Este efecto conmutador se logra mediante la unión covalente de un fotocromo llamado diazocina en el receptor A3 de adenosina", explica Francisco Ciruela, del Departamento de Patología y Terapéutica Experimental de la UB.

"Lo especial del fotocromo de diazocina es que permite que, a oscuras, el fotofármaco MRS7787 se encuentre en su configuración inactiva Z, de modo que se pueda inyectar sin generar ninguna respuesta fotofarmacológica y que, a continuación, pueda ser activado selectivamente mediante fotoisomerización con luz azul", comenta Jordi Hernando, del Departamento de Química de la UAB, que ha liderado el estudio de las propiedades fotoquímicas del compuesto MRS7787.

El isómero E-MRS7787 es capaz de activar selectivamente el receptor A3 de adenosina sin afectar a la señalización de los otros receptores de adenosina. "Esta activación tiene un efecto antiinflamatorio y reduce la producción de citoquinas proinflamatorias por parte de las células del sistema inmunitario. Por tanto, activar este receptor es una estrategia eficaz para tratar procesos inflamatorios en general y, en particular, en el abordamiento de la psoriasis", indica el experto Marc López-Cano (UB, UBneuro e IDIBELL).

En el marco del estudio, se administró el compuesto MRS7787 al modelo animal y, durante ocho minutos, se irradió con un dispositivo led una parte del cuerpo —en concreto, las orejas— donde se había inducido un proceso inflamatorio. Una oreja se irradia con luz azul de 1,18 mW/cm² de intensidad, y la otra oreja, con luz verde de 7,64 mW/cm² de intensidad. Los resultados indican que el isómero Z-MRS7787 —resultado de irradiar la molécula con luz verde— no presentó ninguna actividad antipsoriásica (a diferencia del E-MRS7787), lo que demuestra que la capacidad terapéutica es dependiente de la fotoconmutación de la molécula.

Corticoides, agentes queratolíticos, inhibidores de la calcineurina y análogos de la vitamina D son algunos de los medicamentos tópicos más habituales para tratar la psoriasis leve. Los casos más graves, cuando se producen afectaciones generalizadas de la piel, se tratan con agentes biológicos o fármacos químicos con administración oral.

"A menudo estos dos últimos tratamientos pueden combinarse con fototerapia localizada o de cuerpo entero, que consiste en exponer la piel a radiación ultravioleta (UV) de longitud de onda de banda ancha o estrecha. Esta fototerapia generalizada puede complementarse con la terapia conocida como PUVA, que combina un tratamiento oral con el fármaco psoraleno con la irradiación UVA. Ahora bien, a largo plazo esto tiene el riesgo de causar cáncer de piel", precisa López-Cano.

El fotofármaco MRS7787 abre nuevas vías para mejorar la eficacia terapéutica en el tratamiento multimodal de la psoriasis —en especial, la psoriasis resistente al tratamiento— y para reducir los efectos adversos asociados a los tratamientos convencionales. "Si combinamos el compuesto MRS7787 con la terapia PUVA, podríamos aumentar la eficacia del tratamiento y reducir los efectos adversos (cáncer de piel, etc.). El uso de la fototerapia multimodal podría simplificar el régimen de tratamiento, puesto que se ajustaría la dosificación de irradiación de luz una vez al día, la eficacia antipsoriásica se mantendría y el paciente mejoraría el compromiso con el tratamiento", señalan los expertos.

El MRS7787 es una molécula derivada del piclidenosón, un compuesto no fotosensible que también se une de forma selectiva al receptor A3 de adenosina, que está en fase 3 de ensayo clínico para tratar la artritis reumatoide y la psoriasis. Ahora el equipo también quiere validar esta nueva diana farmacológica en otras condiciones inflamatorias —como la artritis o el dolor asociado a procesos inflamatorios— para ampliar sus capacidades farmacológicas y potenciar su posible interés en otros ámbitos clínicos.